吞咽困难(难以下咽)、胸痛及反流症状的组合，可能由多种食管疾病引起，诸如胃食管反流病、恶性肿瘤、机械性梗阻(狭窄、食管环或憩室)以及贲门失弛缓症及食管的其他动力性疾病等。

        Achalasia一词源于希腊语khalasis，被译作“无法放松或松弛”。在历史上，贲门失驰缓的常用定义是食管下括约肌在失蠕动的情境下不能松弛。先试用抑酸疗法(6～8周)是合理的，但是，如果持续存在吞咽困难症状，或报告以吞咽困难为主时，应进行内镜检查，对机械性梗阻或炎症病变进行评价。如果没有发现这些情况，应考虑贲门失弛缓症，尤其是在主要为流质吞咽困难的情况下。在紧张、“无法松弛”的食管下括约肌上方，可出现液体的淤积和积聚，而如果是结构性原因的吞咽困难，这样的问题通常较少。

        贲门失弛缓症诊断检查方面的新近进展(尤其是高分辨率食管测压)，使人们对该疾病的致病机制及临床表现有了新的认识。本综述的目的是概括贲门失弛缓症患者流行病学、发病机制及临床处理方面的重点内容，强调已发表的、与初级及专科医师相关的证据。

        证据获取及汇总

        最初在MEDLINE上进行了广泛检索，所采用的检索词为食管运动或失弛缓症或高分辨率测压法或芝加哥分类或食管蠕动，在此基础上进行了文献评价。纳入了2004年1月至2015年2月期间发表的文章。

        本次检索获得6194篇参考文献，其中5788篇为英文。排除了病例报告(n=521)与综述文章。采用流行病学、遗传学、诊断、测压、手术、气囊扩张、肉毒杆菌毒素及经口内镜下肌切开术等特定的检索词，进行了进一步的检索。通过引文或作者本身了解到的情况，获取了其他相关文章及指南。我们对文章的标题与摘要进行复习，来确定其与文章章节的相关性，在本综述中，最终纳入了93篇文章(排除了4276篇)。在评价内镜和手术治疗方法时，共纳入了9项随机对照试验(共包括734例患者)。详见补充附录中e表。

        食管结构与正常功能

        食管是一个长18～26cm、将食物由口咽部转运至胃内的肌性中空管状器官(图1)。食管组织主要分为四层：黏膜层、黏膜下层、固有肌层及外膜。食管由环状软骨水平起始，正常情况下终止于右膈肌脚的裂孔后方。食管上段的固有肌层内主要为骨骼肌，逐渐变化为远端食管的以平滑肌为主，多种肌肉类型在食管全长混合存在(图1)。食管内同时存在环形肌与纵行肌层，在膈肌裂孔中，存在一个2～4cm的增厚环形肌层，即食管下括约肌。食管同时由副交感神经和交感神经支配，通过来自迷走神经以及内源性肠神经系统的副交感通路调节其蠕动。

        食管的食物转运任务看似简单，但是，其功能的作用机制及调控十分复杂，这在很大程度上是因为食物在口咽部和经不同解剖区域转变过程中，需要对混合肌肉类型进行神经协调。一旦食团或液体进入食管后，原发蠕动将食团沿着整个食管向下推送。食管横纹肌部分的蠕动收缩，依赖于中枢机制，涉及迷走神经疑核下运动神经元兴奋活性的序贯激活(图2)。这种机制是通过运动终板释放乙酰胆碱，介导自上而下的序贯兴奋，从而推动蠕动波的传输(图2)。

        食管平滑肌的原发蠕动启动前，有一个抑制步骤，即当下次吞咽开始时先中止一波推进性蠕动波。这一机制涉及迷走神经运动背核内节前神经元的程式化激活，这些节前神经元投射于食管肌间神经丛内的兴奋性神经元和抑制性神经元(图2)。在正常情况下，抑制通路首先被兴奋，使食管松弛，以促进食管充盈和经食管转运。被运动背核尾端节前神经元所激活的抑制性神经元，释放一氧化氮，促进吞咽抑制。 随后是兴奋性神经元的序贯激活，它们受到运动背核头端节前神经元活化的影响，继而释放乙酰胆碱。

        图1 食管的解剖与神经支配

        框 提示贲门失弛缓症、可能促使将患者转诊接受食管动力检查的症状a

        远端食管内逐渐增强的抑制作用，可以调节(食管)蠕动波传播的方向与速度，人们将其称为潜伏梯度。这种作用主要使远端食管的收缩延迟，使蠕动波向离口方向推进。继发蠕动与食管的扩张有关，可引起局部反射，这种作用与来自运动背核的迷走输入信号无关，通过内在的抑制性和兴奋性肌间神经元，在扩张部位以上引起收缩，而在扩张部位之下引起松弛。

        肠神经系统内在兴奋性与抑制性神经元密度的局部差异，决定了收缩的方向与强度，这种表现可能受到平滑肌对等量神经递质产生不同反应的调控。在概念上，贲门失弛缓症的致病机制，就是沿食管体轴向部位引发的局部兴奋性与抑制性反应的平衡被打乱。

        虽然多数有关蠕动的研究一直关注于环形肌，但外层纵行肌也发挥重要的作用。食管短缩是纵向收缩的反应，由胆碱能对肌肉的序贯兴奋作用所介导。这种兴奋作用与环形肌的兴奋传导相重叠，从而为食团的转运提供机械性的有利条件，在食管动力失调以及症状的发生中，这些作用之间缺乏协同以及纵向收缩的过度增强可能具有重要意义。

        最终，推进的蠕动波必须推动食团通过胃食管交界部进入胃内。胃食管交界部是一处由食管下括约肌、膈脚及近端胃贲门组成的高压带。食管下括约肌的正常静息张力为10～30mmHg，有助于防止胃内容物反流入食管内。吞咽或食管扩张通过中枢以及周围机制的介导，引发食管下括约肌松弛，帮助食管排空。括约肌松弛与多种非肾上腺素能非胆碱能神经递质有关，其中最突出的就是一氧化氮。

        贲门失驰缓症的流行病学与遗传学

        据报告，在世界范围内，贲门失弛缓症的年发病率大约为1例/10万人。在冰岛，51年期间，共诊断了62例贲门失弛缓症(每年的总发病率为0.6例/10万人，平均患病率为8.7例/10万)。真纳罗等最近报告，意大利在2001年至2005年期间的年发病率为1.59例/10万人。由于贲门失弛缓症的慢性特点，估计的患病率约为9～10例/10万人。在美国，贲门失弛缓症的住院率取决于患者的年龄，范围为0.25例/10万人(年龄<18岁)至高达37例/10万人(年龄>85岁)不等。虽然发病率较低，但是，由于贲门失弛缓症的慢性化特点，与美国一般人群相比，该病显著影响了患者的健康相关生活质量、劳动生产力以及功能状态。

        支持贲门失弛缓症具有遗传基础的证据，是来自对双胞胎和同胞的研究，以及贲门失弛缓症与帕金森病、Allgrove综合征和唐氏综合征等其他疾病间所存在的相关性。家族性肾上腺功能不全伴无泪及贲门失弛缓症(Allgrove综合征)是一种罕见的遗传综合征，伴有AAAS基因(染色体12q13)缺陷及后续色氨酸-天冬氨酸重复蛋白缺陷。有几个研究报告已经对家族性贲门失弛缓症进行了描述，最近，一篇文献报告了一个单一家系中6名成员患病的常染色体显性遗传模式。研究者对一氧化氮合酶基因多态性进行了研究，但在贲门失弛缓症患者与对照之间，没有发现存在多态性差异。由于贲门失弛缓症可能存在自身免疫性的病因学，研究结果已提示，白细胞介素(IL-23与IL-10)的多态性可能产生了作用。

        图2 食管运动的神经控制与高分辨率食管测压图，附解剖关系

        目前，除研究工作外，有关贲门失弛缓症的遗传学检测在临床治疗中尚无所作为。

        病理生理学

        贲门失弛缓症与食管远端及食管下括约肌肌间神经丛神经节细胞的功能缺失有关。在贲门失弛缓症中，关于抑制性神经元初始功能减退的原因，人们尚不清楚。神经元变性的启动，可能是由某种惰性病毒感染(疱疹和麻疹)引发的一种自身免疫过程与遗传易感宿主共同作用所致。与一般人群相比，贲门失弛缓症患者更可能存在并存的自身免疫性疾病，血清神经自身抗体(阳性)率可能较高，这进一步为自身免疫病因学的成立提供了证据。炎症反应与引起神经节细胞缓慢破坏的T淋巴细胞浸润有关。这种神经丛炎的分布及最终结果多变不一，可能受到宿主反应或病因学刺激因素的影响。贲门失弛缓症也可能是查加斯病(患者)肌间神经丛发生广泛破坏的一种表现，该病由寄生虫克氏锥虫感染所致。

        肌间神经丛炎症的后果是远端食管(包括食管下括约肌)的节后抑制性神经元变性或者功能障碍。这些神经元以一氧化氮及舒血管肠肽作为神经递质，其功能障碍可以引起括约肌及其邻近食管兴奋性与抑制性控制的失衡。无拮抗方的胆碱能刺激，可引起食管下括约肌松弛受损，远端食管过度收缩，以及远段食管的快速推进性收缩。在贲门失弛缓症患者中，可持续存在纵行肌收缩以及食管缩短。对于不同的患者，这些异常表现不一，只有食管下括约肌的吞咽性松弛受损是普遍要求的贲门失弛缓症定义特点。

        症状与体征

        框中列出了贲门失弛缓症最常见的症状，在排除胃食管反流病、机械性梗阻(狭窄、食管环)或者恶性肿瘤等更为常见的疾病后，可能应立即将患者转诊至接受动力评估。固体及流体(食物)的进行性吞咽困难，是与诊断贲门失弛缓症相关的标志性症状。在美国成人中，吞咽困难的患病率约为4%，与范围广泛的鉴别诊断及诊断检查相关(表1，见下期)。只有在排除结构性或机械性梗阻、且无明显的口咽部病因时，再进行食管运动检查。在一项对24年(1984-2008年)期间所有接受测压患者进行的单中心评价研究中，楚博约(Tsuboi)等发现，贲门失弛缓症患者最为常见的表现是吞咽困难及胃灼热，其他常见症状包括胸痛、反流、咳嗽或哮喘、吞咽痛及上腹痛。

        在贲门失弛缓症患者中，呼吸道症状也常见，因为原发性运动异常可引起食管内食物及液体的排空减少，导致患者易发生误吸。锡南等发现，在110例贲门失弛缓症患者中，40%的患者报告每天至少出现一种呼吸道症状。另一项纳入38例贲门失弛缓症患者的研究显示，71%的患者有咽痛、声音嘶哑或后鼻滴涕，61%有咳嗽。另外，有17例患者(5%)的肺量测定结果异常，12例影像学检查结果异常，如小叶间隔增厚及坏死性肺炎。吞咽困难是在出现呼吸道症状之前平均24个月时出现，这提示，如果缺乏治疗，症状可呈进行性进展。在有慢性呼吸系统问题及食管运动异常的患者中，考虑结缔组织病(如硬皮病)的诊断也具有重要意义。

        人口统计学因素及临床因素可能会影响临床症状。在各年龄段，吞咽困难与反流均常见，不过较年轻的贲门失弛缓症患者与年龄较大的患者相比，其烧心与胸痛的患病率较高。肥胖患者(体质指数≥30)可能更易出现憋闷和呕吐的症状，这可能与腹内压升高有关。一项纳入213例贲门失弛缓症患者的单中心回顾性分析显示，女性较男性更多报告胸痛。不过，在另一组患者中，无论年龄和性别如何，对胸痛的报告均类似。

        (未完待续。后续内容包括诊断中的其他内容、治疗、预后与随访以及治疗失败。)

        [JAMA2015;313(18):1841-1852.doi:10.1001/jama.2015.2996]