房颤(AF)增加病残和死亡的危险，因为卒中和体循环血栓栓塞的危险大幅增加。总的来看，AF使卒中危险增加5倍，与AF相关的缺血性卒中的可归因危险，从50～59岁的4.6%增至80～89岁的20.2%。与非AF相关的卒中相比，AF相关卒中与死亡率更高、致残更严重、住院时间更长、功能转归更差和出院回家可能性更低有关。鉴于AF患病率和发病率增加，对于任何保健系统，这种心律失常都将带来重大的公共卫生和经济负担。

　　抗栓治疗可降低AF患者的卒中危险。维生素K拮抗剂(VKA，如华法林)或非VKA口服抗凝药(NOAC)可用于血栓预防。所有的主要指南均强调应用口服抗凝药(OAC)在AF患者卒中预防中的作用。

　　本文的目的是为非瓣膜性AF患者的卒中预防，提供现有概念和近期进展的概述。

　　检索策略

　　应用MEDLINE，对以下研究进行全面结构化文献检索：研究的发表时间截至2015年3月11日，报告的是AF和卒中或出血危险因素及卒中预防方面(的内容)。检索词包括下列词语的单独或组合形式：房颤、血栓栓塞、卒中危险、危险分层、口服抗凝药、华法林、阿司匹林和血栓预防。我们重点关注原始发表的研究文章和系统评价，以及有大型观察性队列补充的临床试验。

　　卒中的危险因素

　　AF可以通过几种机制引发卒中，这些机制符合菲尔绍(Virchow)血栓形成三元说：(1)左心房血流停滞引起血流异常;(2)结构性心脏病和血管疾病(例如，二尖瓣狭窄;符合血管壁异常的Virchow标准);以及(3)凝血和纤溶异常(例如，促凝血止血因子和血小板因子异常;符合异常血液成分标准)6。近期，有人全面评述了AF患者的血栓易患状态。

　　最初，从20年前进行的随机试验的非-VKA队列中，识别出与卒中相关的最常见危险因素(例如心衰、高血压、糖尿病、年龄、既往卒中)。尽管这些试验提供了接受安慰剂治疗患者的信息，但也受到了批评，因为研究中随机分组患者少于接受筛查患者的10%，并且未记录所有的危险因素，各研究的危险因素定义不一致。

　　许多系统评价研究了AF相关卒中的危险因素。一项由AF卒中工作组进行的研究8报告，卒中最强有力、最具一致性的独立危险因素为既往卒中或短暂性脑缺血发作(TIA)[相对危险(RR)为2.5，95%可信区间(CI)为1.8～3.5]、年龄增加[RR为1.5/10年，95%CI为1.3～1.7]、高血压史[RR为2.0，95%CI为1.6～2.5]和糖尿病[RR为1.7，95%CI为1.4～2.0]。在本篇系统评价中，女性性别与卒中危险并不一致相关，对于心衰或冠状动脉疾病作为AF相关卒中的独立预测因子，尚缺乏结论性证据。

　　其他纳入大型观察性队列研究的系统评价，也发现了血管疾病和女性性别9作为卒中危险因素的证据。在近期一项对17项研究进行的系统评价和荟萃分析中，AF女性的卒中危险升高了1.31倍(95%CI为1.18～1.46)。甚至在接受全面抗凝的人群中，女性的卒中发生率更高，男性发生率范围为1.2%～1.44%/患者-年，女性为2.08%～2.43%/患者-年。AF女性卒中危险具有年龄依赖性，无其他危险因素的65岁以下女性处于低风险。在一项纳入65岁以下AF患者的欧洲研究中，女性性别没有成为一项独立危险因素;然而，女性性别似乎仍然具有一些卒中危险，特别是对于亚洲人群。

　　近期的一项系统评价显示，在所有10项观察性研究中，外周动脉疾病与AF相关的卒中危险显著相关，报告的危险范围为1.3～2.5倍。经食管超声心动图检查确定的降主动脉上复杂主动脉斑块，也是一项重要危险因素。6项研究中有5项确认既往心梗是主要终点的一个重要预测因子。外周动脉疾病作为一项危险因素或许存在明显的种族差异，欧洲人群卒中的RR大约为1.22，而远东人群约为1.80。

　　危险分层方案

　　AF中各种卒中危险因素，已用于几种卒中危险预测工具的制定，以便于对AF患者进行危险分层(表1)。

　　表1  不同临床卒中危险分层方案和指南中纳入的危险因素

　　概览

　　最常使用的是CHADS2评分(充血性心力衰竭，高血压，年龄75≥岁，糖尿病，每项为1分;卒中为2分)和CHA2DS2-VASc评分(定义见表3，见下期)。所有基于临床危险因素的危险分层方案，对识别高危患者的预测价值弱或轻。然而，CHA2DS2-VASc评分对于识别不需要抗栓治疗的低危患者有特殊的价值。因此，最近的指南倾向于第一步先识别低危患者(因为这些患者不需要任何抗栓治疗)，而不是重点识别高危患者。

　　CHADS2

　　CHADS2评分的制定和初次验证，发生于一项纳入AF住院患者的注册研究。用CHADS2评分识别高危患者(>2分)相对简单，而中危最初被定义为1～2分，低危为0分。CHADS2评分有许多局限性，并没有纳入许多被普遍认可的卒中危险因素(例如，年龄为65～74岁、血管疾病、女性性别、无症状的左室舒张功能不全等)。此外，根据原始的验证研究，既往有卒中但无其他危险因素的患者(代表最高危险类别)的评分仅为2分，并可能会被归类为中危。

　　CHA2DS2-VASc

　　CHA2DS2-VASc评分(表2)最初于欧洲心脏调查队列中得到验证。该评分纳入多项非CHADS2危险因素，如年龄为65～74岁、女性性别和血管疾病。例如，与CHADS2不同，C在CHA2DS2-VASc中指充血性心力衰竭，包括中至重度左心室功能不全(射血分数<40%)和无论射血分数如何的近期失代偿性心力衰竭，因此包括了射血分数下降的心力衰竭或射血分数正常的心力衰竭4。在后者中，心肌病(限制型或肥厚型)患者也可以被包含在C标准之下，尽管强有力的数据有限。

　　CHA2DS2-VASc评分经过许多独立队列的验证，包括非西方人群。在2项远东研究中，CHA2DS2-VASc评分可显著预测卒中，而CHADS2评分则不行。大多数研究显示，CHA2DS2-VASc评分在识别“真正低危”患者方面最佳，这部分患者发生卒中或体循环栓塞的绝对危险低于每年1%，在预测高危患者方面，CHA2DS2-VASc评分与较早的CHADS2评分一样好，且有可能优于CHADS2评分。目前，CHA2DS2-VASc评分是欧洲4、美国5和英国国家卫生与临床优化研究所(NICE)4指南推荐的危险评分。

　　其他危险分层方案

　　诸如CHADS2和CHA2DS2-VASc等临床卒中危险预测评分，是基于临床医师在临床实践中遇到的AF患者的常见危险因素。CHA2DS2-VASc评分未纳入与AF患者卒中或体循环栓塞相关的其他罕见危险因素，如淀粉样变心脏病和终末期肾功能衰竭。尽管大型观察性队列已经明确了重度肾损害对AF患者卒中和出血危险的影响，但肾损害不增加诸如CHA2DS2-VASc等已确立评分的预测价值。

　　其他已经制定的危险评分方案包括CHADS2评分、房颤抗凝和危险因素(ATRIA)卒中评分、CHA2DS2-VASc评分和Qstroke评分，所有的评分都有局限性。所有的主要指南仍继续强调使用CHA2DS2-VASc评分。

　　对于发生事件的高危患者(C统计量大约为0.6)，大多数基于临床标准的危险分层方案的预测价值弱;因此，人们一直对使用生物标志物提高临床危险评分的预测价值非常感兴趣。这类生物标志物可包括血液标志物(如冯?维勒布兰德因子、D-二聚体、利尿钠肽)、尿液(如蛋白尿、估计肾小球滤过率或肌酐清除率)、心脏影像学(经胸或经食管超声心动图)，或脑影像学(如计算机化体层摄影或磁共振成像)，而对于高危个体的识别，上述标志物能使临床危险分层更加精细。为了卒中危险预测而检测各种生物标志物的真正实用价值，需要检测未接受抗凝治疗者的大型队列，而不是检测经高度选择且接受抗凝治疗的患者队列。此外，卒中危险评分方案必须简单易用，能够在每天的临床实践中快速应用。

　　表2  指南推荐总结a

　　尽管包含了复杂多变量分析的评分系统与建模，或增加生物标志物，有可能些许提高预测价值，但由于其复杂性，得出的评分对于日常临床使用的实用性较低。

　　任何单一的卒中危险因素均会带来危险，如果不治疗，AF患者有可能暴露于致死性卒中或致残性卒中。卒中危险分层方案的制定基于推测危险因素间具有相等的权重，但(实际上)并非如此。随着当代指南倡导的临床实践的改变，关注重点应该是先识别不需要抗栓治疗的真正低危患者。对于其他所有具有1项或以上卒中危险因素的AF患者，可给予卒中预防治疗。

　　出血危险因素

　　除了卒中危险评估外，评估AF患者的出血危险也是重要的，特别是正在考虑血栓预防治疗的病例。尽管人们已经提出了许多出血危险分层方案，但由于其复杂性以及与卒中危险的重叠，这些方案至今仍未被广泛应用。在各种出血危险评分中，只有3个来源于AF人群并且得到验证：HEMORR2HAGES(肝脏或肾脏疾病、酒精滥用、恶性肿瘤、高龄、血小板计数或功能下降、再次出血、高血压、贫血、遗传因素、过度跌倒危险和卒中)、HAS-BLED[高血压、异常肝肾功能、卒中、出血史或出血倾向、不稳定的国际标准化比率(INR)、高龄、药物/酒精]和ATRIA。

　　在不同的评分中，简单的HAS-BLED评分(表3，见下期)已经在许多独立的队列中得到验证，并且在预测严重出血方面胜过其他出血危险评分。HAS-BLED已经在NOAC和未治疗以及接受阿司匹林治疗的患者中得到验证。HAS-BLED是唯一预测颅内出血危险的评分，而且还显示可在搭桥治疗或经皮冠脉介入治疗期间预测出血。

　　高HAS-BLED评分不是停用OAC的原因，但可以用于强调患者潜在的出血危险，而且可提醒医师安排患者接受更多的定期随访就诊，并直接给予患者关于避免摔倒及不参与其他高危活动必要性的警告。高HAS-BLED评分提示需要关注纠正潜在导致出血的可逆性因素，包括未控制的高血压、同时使用阿司匹林或非类固醇类抗炎药与OAC、过量酒精摄入以及不稳定的INR。使用综合患者特异性卒中和出血危险的决策支持工具，可使质量调整期望寿命显著增加60。

　　对于正在服用OAC药物的患者，跌倒不是出血的一项独立预测因子。一项建模运作提示，为了使服用OAC预防卒中的获益大于严重出血的危险，1例患者1年需要跌倒295次。尽管跌倒史不应该成为OAC的禁忌证，但实际上曾经跌倒过的AF患者发生血栓栓塞和(并发症)的危险仍然高。进一步的研究以明确跌倒的原因，以及针对降低跌倒危险的干预措施应该是最重要的――例如，针对可纠正跌倒原因(如正在降血压或眩晕等)的治疗、多种药物和需要助行器。然而，治疗决策应该个体化。

　　卒中和出血危险密切相关。近期对HAS-BLED评分与CHADS2评分和CHA2DS2-VASc评分的比较显示，在HAS-BLED、CHADS2和CHA2DS2-VASc评分较高的患者中，出血发生率增加，但通常只有HAS-BLED评分具有显著性，该评分在出血危险预测方面也优于CHADS2和CHA2DS2-VASc评分54,55。其他方面的努力使卒中和出血的复合评分得到推导和验证64,65。尽管复合评分对预测高危患者的C统计量有边际改进[与HAS-BLED评分0.706(95%CI为0.638～0.774)和CHA2DS2-VASc评分0.654(95%CI为0.574～0.733)相比，复合评分的C为0.728(95%CI为0.659～0.798)]，但与单个卒中和出血危险评分相比，其辨别力并不显著。因此，应使用经过验证的卒中评分方案评估卒中危险，并使用特异性出血危险评分方案评估出血危险。

　　口服抗凝药的净临床获益

　　AF患者有效的卒中预防需要使用OAC，不论是VKA还是NOAC。NOAC分为两大类，口服直接凝血酶抑制剂(如达比加群)和口服Ⅹa因子抑制剂[如利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班(edoxaban)](表4，见下期)。

　　VKA可显著减少AF患者的卒中或体循环栓塞(RR下降64%，95%CI为49%～74%)66。在既往无卒中史的患者中(一级预防)，维生素K拮抗剂治疗与发生栓塞的绝对RR为2.7%/年(需治疗人数为37)相关，对于既往有卒中史的患者(二级预防)，与绝对RR为8.4%/年(需治疗人数为12)相关。与对照组或安慰剂组相比，对于全因死亡率，归因于VKA的相对RR为26%(95%CI为3%～43%，绝对RR为1.6%/年)。

　　(未完待续。后续内容包括口服抗凝药的净临床获益的其余部分、净临床获益、AF治疗指南、特殊考虑和结论。)

　　[JAMA.2015;313(19):1950-1962.doi:10.1001/jama.2015.4369]