JAMA：基因突变与癌症危险的相关性
有关BRCA1或BRCA2(BRCA1/2)中的特定突变与癌症危险之间关系的信息有限。
意义 有关BRCA1或BRCA2(BRCA1/2)中的特定突变与癌症危险之间关系的信息有限。
设计、场所和参与者 对1937-2011年期间(中位数，1999年)确诊并发现携带疾病相关的BRCA1或BRCA2突变的女性，进行了一项观察性研究。该国际性样本包括19581名BRCA1突变携带者和11900名BRCA2突变携带者，来自6大洲的33个国家的55个中心。我们根据突变类型、功能和核苷酸位置，对乳腺癌和卵巢癌的风险比进行了评估。我们还评估了RHR，即乳腺癌风险比与卵巢癌风险比的比值。RHR值大于1表明乳腺癌危险增加;RHR值小于1表明卵巢癌危险增加。
暴露BRCA1或BRCA2突变。
主要转归和检测指标 乳腺癌和卵巢癌的危险。
结果 在BRCA1突变携带者中，9052名(46%)女性被诊断为乳腺癌，2317名(12%)被诊断为卵巢癌，1041名(5%)被诊断同时患乳腺癌和卵巢癌，7171名(37%)无癌症。在BRCA2突变携带者中，6180名(52%)女性被诊断为乳腺癌，682名(6%)被诊断为卵巢癌，272名(2%)被诊断同时患乳腺癌和卵巢癌，4766名(40%)无癌症。在BRCA1中，我们识别出3个乳腺癌聚簇区域(BCCR)，位于c.179至c.505[BCCR1，RHR=1.46，95%可信区间(CI)为1.22～1.74，P=2×10-6]、c.4328至c.4945(BCCR2，RHR=1.34，95%CI为1.01～1.78，P=0.04)，以及c.5261至c.5563(BCCR2′，RHR=1.38，95%CI为1.22～1.55，P=6×10-9)。我们还识别出1个卵巢癌聚簇区域(OCCR)，从c.1380至c.4062(大致为外显子11)，RHR=0.62(95%CI为0.56～0.70，P=9×10-17)。在BRCA2中，我们观察到分布在c.1至c.596区间的多个BCCR(BCCR1，RHR=1.71，95%CI为1.06～2.78，P=0.03)、c.772至c.1806(BCCR1′，RHR=1.63，95%CI为1.10～2.40，P=0.01)，以及c.7394至c.8904(BCCR2，RHR=2.31，95%CI为1.69～3.16，P=0.00002)。我们还识别出3个OCCR：第1个(OCCR1)分布在c.3249至c.5681，邻近c.5946delT(6174delT，RHR=0.51，95%CI为0.44～0.60，P=6×10-17)。第2个OCCR分布在c.6645至c.7471(OCCR2，RHR=0.57，95%CI为0.41～0.80，P=0.001)。导致无义介导衰变的突变与不同乳腺癌或卵巢癌危险相关，也与BRCA1和BRCA2突变携带者的乳腺癌诊断年龄提前相关。
结论和相关性 乳腺癌和卵巢癌的危险，因BRCA1/2突变类型和位点而异。经恰当的验证后，这些数据可能对于BRCA1和BRCA2突变携带者的危险评估和癌症预防决策制定具有意义。
[JAMA2015;313(13):1347～1361.doi:10.1001/jama.2014.5985]
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