泌尿外科

常染色体显性多囊肾新型治疗药研究进展

作者:佚名 来源:国际移植与血液净化杂志 日期:2017-01-11
导读

         常染色体显性多囊肾病是人群中常见的遗传性肾病,以双肾多发囊肿形成、肾脏结构及功能进行性损害为主要特征,约50%的患者在60岁后进展为终末期肾病。

关键字:  多囊肾 

        常染色体显性多囊肾病是人群中常见的遗传性肾病,以双肾多发囊肿形成、肾脏结构及功能进行性损害为主要特征,约50%的患者在60岁后进展为终末期肾病。然而,目前临床上尚无有效方法阻止常染色体显性多囊肾病的发生和进展,临床上针对该病的治疗还仅限于对症状及并发症的管理,因此该病新型靶向治疗药物的研究成为当前研究热点之一。

抗利尿激素V2受体拮抗剂及其作用机制

        抗利尿激素V2受体广泛分布于肾脏远曲小管和集合管上皮细胞表面,与抗利尿激素结合后可激活细胞内腺苷酸环化酶,使cAMP水平增高,进而激活下游蛋白激酶A信号途径,介导肾小管上皮细胞增殖,同时诱导细胞膜表面水通道蛋白2大量表达,促使囊肿内液体积聚。

        研究显示,多囊肾患者及啮齿类动物的肾脏组织中抗利尿激素V2受体和水通道蛋白2表达水平明显增高,原因可能与多囊肾患者囊肿周围组织受压及纤维化导致肾小管浓缩功能受损,循环中抗利尿激素水平代偿性增加并长期维持在高水平状态有关。

        应用抗利尿激素V2受体拮抗剂治疗多囊肾模型小鼠发现可延缓囊肿生长速度和肾功能损害。多中心、双盲、安慰剂对照临床试验结果提示,抗利尿激素V2受体拮抗剂托伐普坦治疗组患者肾脏总体积增长及肾功能恶化速率明显低于安慰剂对照组,患者对其耐受性良好,不良反应轻微。目前,托伐普坦已在欧洲用于治疗常染色体显性多囊肾病。

生长抑素类似物及其作用机制

        生长抑素受体是细胞膜表面的一种G蛋白偶联受体,与生长抑素及其类似物结合后可抑制腺苷酸环化酶及丝裂原活化蛋白激酶的活性,抑制细胞增殖与分裂,同时抑制生长激素、胰岛素、促胃液素等激素及生长因子的分泌。

        研究证实,生长抑素受体-1至生长抑素受体-5五种受体在肾小管上皮细胞和胆管上皮细胞中均有分布,说明常染色体显性多囊肾病的发生及进展可能与生长抑素受体信号通路异常有关。

        啮齿类动物体内外实验证实,生长抑素类似物奥曲肽和帕瑞肽可抑制胆管上皮细胞内cAMP产生,提示生长抑素类似物对治疗常染色体显性多囊肾病合并多囊肝病患者可能有效。

        多中心、随机、单盲、安慰剂对照试验证实接受奥曲肽治疗的常染色体显性多囊肾患者肾脏总体积增长速度仅为安慰剂对照组肾脏总体积增长速度的1/3。奥曲肽可延缓肾脏囊肿生长速度,有望成为未来临床治疗常染色体显性多囊肾病的又一靶向治疗药物。

哺乳类动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂及其作用机制

        结节性硬化症是一种常染色体遗传的神经皮肤综合征,其致病基因TSC1和TSC2均为抑癌基因,分别编码错构瘤蛋白与马铃薯球蛋白,二者共同构成结节蛋白复合体,在哺乳类动物雷帕霉素靶蛋白通路信号转导过程中发挥作用,调控细胞生长周期、分裂及增殖。TSC1和TSC2突变将导致哺乳类动物雷帕霉素靶蛋白信号通路异常激活,细胞分裂、增殖失控,甚至肿瘤形成。

        约1/3的结节性硬化症患者合并有多发肾脏囊肿,原因可能是TSC2与常染色体显性多囊肾病致病基因PKD1在16号染色体上紧密相邻并存在部分重叠,TSC2突变时常伴有PKD1突变,因此TSC2突变的结节性硬化症患者常常合并常染色体显性多囊肾病。

        另外,在正常状态下,PKD1表达产物多囊蛋白1可保护TSC2编码的马铃薯球蛋白免受蛋白激酶B的磷酸化作用而失活。当PKD1突变导致多囊蛋白1异常时,可直接影响马铃薯球蛋白的功能,使下游哺乳类动物雷帕霉素靶蛋白通路异常激活,导致细胞增殖失控。

        动物实验表明,雷帕霉素对常染色体显性多囊肾病患者的治疗可能有效。但是,最近一项针对哺乳类动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂西罗莫司(雷帕霉素)治疗常染色体显性多囊肾病的临床试验由于部分患者用药后出现严重蛋白尿、血管神经性水肿、口腔炎及上呼吸道感染等副作用而提前终止,因此哺乳类动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂应用于临床治疗常染色体显性多囊肾病仍需进一步研究。

他汀类药物及其作用机制

        他汀类药物作为HMG-CoA还原酶抑制剂,除具有降低胆固醇作用外,还具有抗炎、抗氧化及抗细胞增殖等作用。体内某些转录因子(如核因子-κ1B)可诱导细胞增殖、促发多种炎症因子的合成与释放。他汀类药物可干扰转录因子与靶细胞膜的结合及其向靶细胞核内信号的转导,即通过干扰转录因子的作用来抑制细胞增殖活动和局部炎症反应。他汀类药物还可促进内皮型一氧化氮合酶合成,增加内皮型一氧化氮合酶稳定性,使一氧化氮水平上调,通过一氧化氮的抗炎、抗氧化及抗细胞增殖等作用改善慢性肾病患者血管内皮细胞的功能。

        随机、双盲、安慰剂对照实验表明,对受试者年龄、身高、体质量、性别校正后,接受血管紧张素Ⅰ转换酶抑制剂赖诺普利治疗的常染色体显性多囊肾病患者肾脏总体积增加百分比(23%±3%)明显低于安慰剂对照组(31%±3%),提示在常染色体显性多囊肾病患儿和青少年中早期运用他汀类药物干预十分重要。由于他汀类药物副作用较少且患者对其耐受性良好,因此他汀类药物受到众多学者的推崇,具有良好的应用前景。

乙酰化酶1抑制剂及其作用机制

        乙酰化酶1是哺乳类动物蛋白中研究最为广泛的蛋白之一。最近,研究人员发现,乙酰化酶1参与调节细胞新陈代谢和应激反应,并可作为转录调节因子和辅助因子参与基因表达的调控,同时还参与构成DNA修复机制。

        研究发现,PKD1突变的常染色体显性多囊肾患者及PKD1敲除啮齿类动物模型肾脏上皮细胞和组织中乙酰化酶1表达水平明显增高,原因可能是PKD1突变细胞中c-myc、肿瘤坏死因子α等细胞因子诱导了乙酰化酶1大量表达。乙酰化酶1通过组蛋白去乙酰化作用对DNA的转录进行修饰,同时可通过Rb、E2F1、p53等非组蛋白的去乙酰化作用调控细胞的增殖与凋亡活动,因此抑制乙酰化酶1活性可能成为常染色体显性多囊肾病治疗新的靶点。烟酰胺作为乙酰化酶1抑制剂可影响Rb的乙酰化及磷酸化状态,使细胞在Rb-E2F1介导下进入S期,抑制囊肿上皮细胞增殖,同时激活p53依赖的细胞凋亡途径,促使诱导细胞凋亡。

        在PKD1敲除幼鼠体内注射0.25 mg/g烟酰胺,可抑制肾脏囊肿上皮细胞增殖并诱导上皮细胞凋亡,明显延缓囊肿的生长速度。成人摄入烟酰胺的剂量高达3 g/d时对人体仍然是相当安全的,这是其应用于常染色体显性多囊肾病治疗的优势之一。目前,烟酰胺已进入临床Ⅱ期试验阶段,有望成为治疗常染色体显性多囊肾病的新型靶向治疗药物。

        常染色体显性多囊肾是人类最常见的单基因遗传病之一。近年来,有关常染色体显性多囊肾分子生物学的研究证明,该病致病基因编码的蛋白质结构和功能异常对下游相关细胞信号传导通路的破坏是常染色体显性多囊肾病发生、发展的关键环节。因此,针对异常信号通路的阻断治疗已成为未来治疗常染色体显性多囊肾的主要研究方向。目前,除抗利尿激素V2受体抑制剂托伐普坦已在欧洲应用于临床治疗外,其他新型药物如生长抑素类似物奥曲肽、哺乳类动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂、乙酰化酶1抑制剂维生素B3、他汀类药物等的研究也正处于临床试验阶段。新型靶向治疗药物的出现将为临床治疗常染色体显性多囊肾带来新的希望。

分享:

评论

我要跟帖
发表
回复 小鸭梨
发表

copyright©医学论坛网 版权所有,未经许可不得复制、转载或镜像 京ICP证120392号 京公网安备11010502031486号

京卫网审[2013]第0193号

互联网药品信息服务资格证书:(京)-经营性-2012-0005

//站内统计 //百度统计 //站长统计
*我要反馈: 姓    名: 邮    箱: